SEPION Studie

Eine multizentrische Phase I/II Studie zum sequentiellen epigenetischen und Immun-Targeting in Kombination mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin bei Patienten mit fortgeschrittenem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC): SEPION Studie

Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den Erkrankungen mit einer sehr hohen Sterblichkeitsrate. Die bisherigen Konzepte der Krebsimmuntherapie bei Patienten mit PDAC waren häufig unzureichend wirksam. In Anbetracht der unvermeidlichen Chemoresistenz bei PDAC mit allen derzeitigen Behandlungsstrategien und der Nicht-Responsivität auf derzeitige immunmodulierende Ansätze werden eindeutig neue zielgerichtete Strategien benötigt. Da sowohl DNA Methyltransferase Inhibitoren (DNMTi) als auch Histon-Deacetylase Inhibitor (HDACi) allein und vor allem in Kombination nachweislich Immunmechanismen in Tumoren stimulieren und diese möglicherweise für immunmodulierende Therapien sensibilisieren, wurde die Sepion-Studie konzipiert, um diese Frage im Rahmen einer Erstlinientherapie zu untersuchen.

Das Studienkonzept der Sepion-Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO), eine der größten wissenschaftlichen Arbeitsgemeinschaften in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V., ausgearbeitet.

In der Phase-1/2-Studie SEPION (NCT04257448) wird die Sicherheit und Verträglichkeit des DNMTi Azacitidin und des HDACi Romidepsin als Einzel- bzw. Kombinationstherapie jeweils in der Kombination mit nab-Paclitaxel und Gemzitabin (Standardtherapie) überprüft sowie in einem weiteren Teil der Studie das Potential einer gegen den Tumor gerichtete Immunabwehr mit Durvalumab und Lenalidomid als Konsolidierungstherapie bewertet.
Um den verschiedenen Therapieansätzen gerecht zu werden, setzte sich die Studie aus drei Teilen zusammen. Nach der Dosis-Eskalation-Phase (Teil 1a) folgt die Phase der Dosisausweitung und -konsolidierung (Teil 1b) und mit einer sich als drittes anschließender konsolidierendem Immun-Tageting (Teil 2) wird die Studientherapie abgeschlossen.

Im Studienteil 1a, einem Standard 3+3 Design zur Dosiseskalation, wurde die höchste verträgliche Dosis jeweils für Romidepsin (Arm A), Azacitidin (Arm B) und beide Wirkstoffe (Arm C) in Kombination mit nab-Paclitaxel und Gemzitabin ermittelt. Hier erfolgte die Studienbehandlung in den jeweiligen Armen bis zur Unverträglichkeit für maximal 3 Zyklen bei insgesamt 19 eingeschlossenen Patienten, während in einem Standardarm (N=23) ausschließlich nab-Paclitaxel/Gemzitabin verabreicht wurde. Nach jeweils 3 behandelten Patienten in den Behandlungsarmen A, B sowie C erfolgte die Bewertung aller Sicherheitsdaten durch das Data Safety Monitoring Board.

Für die im zweiten Studienteil (1b) geplante Dosisexpansion, sollte die im Dosisfindungsteil (1a) zu empfehlende Dosis (RDE) und der zu empfehlende Therapiearm (Romidepsin (Arm A) oder Azacitidin (Arm B) oder Kombination aus beiden (Arm C)) mit weiteren einzuschließenden Patienten über 3 Therapiezyklen, fortgeführt werden, bis 75 Patienten in die Studie eingeschlossen sind. Diejenigen Patienten, die nach 3 Therapiezyklen weiterhin einen stabilen oder verbesserten Krankheitsverlauf aufweisen, werden  den Studienteil 2, der immun-modellierenden Konsolidierungstherapie aufgenommen. In dieser Konsolidierungsphase erhalten alle Patienten die Kombinationstherapie Durvalumab und Lenalidomid für maximal 12 Monate.

Im Zeitraum von Mai 2020 bis März 2023 konnten insgesamt 85 Patienten gescreent werden. Davon erhielten 73 Patienten mindestens eine Dosis der Studientherapie. Die Dosiseskalation in Part 1a zeigte, dass Arm B (Azacitidin) sicher verträglich war, wobei Arm A und C vorzeitig aus Sicherheitsgründen abgebrochen wurden. In Part 2, der immunmodulierenden Konsolidierung wurden 46 Patienten eingeschlossen. Erste Zwischenergebnisse wurden bereits auf dem ESMO 2024 (https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.08.1588) vorgestellt.

Die GWT ist vollumfänglich als klinischer Sponsor für diese Studie verantwortlich. Diese Studie wurde finanziell von Bristol Myers Squibb und AstraZeneca unterstützt. Die finalen Ergebnisse der Studie werden Mitte 2025 erwartet.